绝大多数人对大脑衰老的认知，从起点就错了。
我们总觉得大脑是慢慢变老的：年轻时状态巅峰，中年慢慢下滑，很多人会随口说句“年纪大了记性差”，默认这是七老八十才会出现的事。但……并不是这样的哈，大脑记忆中枢海马体的衰老，是一场中年、在50-75岁突发的“非线性变化”。
来自美国加州大学医学院的学者，在《Science》的最新研究[1]发现：人类海马体可能在50岁左右迈入关键分水岭，大脑细胞中的多个调控系统出现显著重构，此时发生转变的，不只是神经元，而是整个大脑细胞生态。
图注：论文题为《人类海马老化过程中的表观遗传学和三维基因组重编程》
50岁是大脑衰老的隐藏转折点
海马体，是大脑中负责学习和记忆的重要区域，也是对衰老较为敏感的脑区。研究人员分析了40名20至100岁、男女均衡的人类死后海马样本，并利用多组学技术，同时观察组织中的基因表达变化、DNA甲基化水平及染色质开放状态等。
图注：人脑海马体示意图及研究对象的年龄性别分布情况
结果发现，人类海马中的多种细胞调控程序在50岁前后出现明显转折，多个分子层面的衰老信号开始明显增强。与免疫反应、炎症和细胞应激相关的基因逐渐活跃。而且，这些变化并不限于某一类细胞，而是广泛出现在海马的多种细胞中。
图注：基因和表观基因组特征在衰老过程中表现出变化，转录组年龄评分在50岁左右出现转折
近些年来，科学家逐渐意识到大脑衰老并不是神经元一个人的锅。在它们之外，还有一群长期被低估的细胞——小胶质细胞。
大脑中的免疫细胞正在“换马甲”
小胶质细胞虽然不是神经元，却一直参与大脑的日常维护：清除受损细胞和代谢碎片，调整突触连接，帮助神经网络保持稳定，并维持大脑内部的免疫平衡。
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No.1
衰老改变小胶质细胞的“身份组成”
研究人员分析了不同年龄人类海马组织中的细胞变化后，发现人类海马中的小胶质细胞并不是单一群体，它至少可以分为两种亚群：Micro 1和Micro 2。
在年轻阶段（20-50岁）的大脑中，小胶质细胞主要以Micro 1为主；而到了50岁以后Micro 2的比例明显增加；在79岁以上人群中，几乎全部为Micro 2。
图注：小胶质细胞的两种亚群，随年龄的脑内分布
No.2
有“免疫细胞”特征的独特群体？
1和2的差异，并不是一眼就能看出来。如果只看基因表达和染色质开放状态，两者都保持着典型的小胶质细胞特征，很难判断它们是否来自不同来源。
真正拉开差距的地方是DNA甲基化。研究人员将两类细胞与其他组织的单细胞甲基化数据进行比较[2]。发现Micro 1细胞与婴儿小胶质细胞（YSDM）聚在一起，而Micro 2细胞则与单核细胞（MDM，循环于血液、可在组织受损或炎症时参与免疫反应的细胞）紧密聚集。
换句话说，Micro 2可能在表观遗传层面逐渐获得类似外周免疫细胞的特征，但其细胞身份保持不变。
图注：海马体中DNA甲基化UMAP
难道说Micro 2……真的来源于外周血单核细胞？还不能下定论。研究人员紧接着使用预测细胞类型的分类器对基因组进行检测：大多数Micro 1细胞标记为婴儿小胶质细胞，Micro 2为单核细胞，尘埃落定。
图注：机器学习分类器的细胞类型结果及年龄相关的亚群分布情况
No.3
“身份特征变化”和“脑衰老”
身份决定功能，“穿什么马甲”决定了“干什么工种”。Micro1更接近维持脑内稳态的常驻型小胶质细胞，它们擅长维持突触稳定、清理异常物质、调节神经网络环境；而Micro 2表现出更容易响应炎症信号的免疫激活特征。
图注：在Micro 2中上调的基因被富集为MHC II基因，可能是遗传自其单核细胞起源；Micro 2在免疫相关基因处高表达
研究者还发现Micro 2中部分免疫相关基因表达升高，包括与抗原呈递和炎症反应相关的通路。这将导致大脑免疫系统逐渐偏向更敏感、更容易激活的状态，也从侧面解释了为什么衰老大脑更容易出现慢性炎症，并进一步影响突触稳定性和认知功能。
所以，这种衰老相关的小胶质细胞状态究竟是如何形成的？
为啥换马甲？基因空间结构变了
答案可能藏在细胞内部：DNA在细胞核中的空间排列方式发生改变，即三维基因组重编程。
可以把DNA想象成一根长长的丝线，它在细胞核内不断折叠盘绕，形成复杂的三维结构。原本相距很远的两段DNA，折叠后可能贴在一起，共同调控某个基因；而原本靠近的区域，也可能逐渐分开。
图注：三维基因结构
为此，研究者对Micro 1和Micro 2细胞的DNA空间结构进行了比较。
果不其然，在Micro 2中一些DNA区域靠得更近了，新的空间连接主要集中在Ⅱ型干扰素反应等炎症相关基因附近。以促炎因子IL 15为例，它的启动子与上游调控区域之间形成了更紧密的空间联系，IL 15的表达水平也随着年龄增长明显升高。
图注：A. Micro 2出现增强的染色质接触区域；B. Micro 2增强区域富集II型干扰素响应基因启动子；C. IL 15表达与年龄增加成正比
说明脑衰老伴随着细胞内部控制基因的空间组织方式发生了调整。原本分散的调控元件开始更加紧密地协同工作，使炎症相关基因更容易被开启，推动小胶质细胞逐渐进入Micro 2的免疫激活状态。
衰老正在改写整个海马细胞生态
然而，这种变化不只发生在Micro 2，也不只是少数炎症基因之间的重新连接，从整体来看，衰老使多类海马细胞的三维基因组结构逐渐松动：原本清晰的空间分区减弱，跨染色体接触增加，基因调控秩序出现广泛重塑。
图注：衰老过程中动态3D基因组结构、表观基因组和转录组之间的关系。包括四种神经胶质细胞（星形胶质细胞、少突胶质细胞、少突胶质前体细胞和小胶质细胞）
其中星形胶质细胞的减少尤其值得关注。伴随着衰老，细胞中掌管线粒体产能的转录因子NRF1，其结合位点的DNA甲基化水平升高，导致与线粒体ATP合成相关的基因表达随之沉默，同时染色质开放状态和基因调控也发生改变。
图注：NRF1结合区域的DNA甲基化水平，随年龄增长持续升高
表观调控变化与线粒体能量生成减弱，可能参与了星形胶质细胞随年龄减少的过程，但其中的直接因果关系仍有待验证。
从小胶质细胞群体转换，到星形胶质细胞减少，再到三维基因组空间秩序松动，这项研究展示的并不是某一种脑细胞单独衰老，而是整个海马细胞生态及其调控网络同步发生改变。
50岁并不是脑衰老突然启动的开关，却可能是多种分子变化开始汇合的重要阶段。如何延缓这些变化、保护海马功能，还需要后续研究继续回答。
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参考文献
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